《科創(chuàng)板日報》5月11日訊（記者 徐紅）新型干細胞技術(shù)“治愈”糖尿病。

自去年以來業(yè)界就不斷有消息傳出，中國科學(xué)家團隊通過干細胞治療，接連實現(xiàn)了1型、2型糖尿病的功能性治愈。

基于前期研究進展，一款由中國科學(xué)家開發(fā)的干細胞再生移植療法（E-islet 01）在近期正式獲批臨床，成為中國第一個、全球第二個進入臨床試驗階段的異體通用型再生胰島產(chǎn)品。

而在更早之前的2024年12月，另一款同樣用于治療1型糖尿病、但使用自體體細胞來源的干細胞再生移植療法——RGB-5088胰島細胞注射液已經(jīng)獲批臨床。

值得關(guān)注的是，與年初獲批上市的國內(nèi)首個干細胞治療藥品——艾米邁托賽注射液，這是一款間充質(zhì)干細胞來源的產(chǎn)品不同，E-islet 01和RGB-5088胰島細胞注射液都是一類誘導(dǎo)多能干細胞產(chǎn)品（iPSC）。

誘導(dǎo)多能干細胞是一種新型的干細胞技術(shù)，截至目前全球范圍內(nèi)尚無iPSC衍生的干細胞產(chǎn)品獲批上市。

科學(xué)家們是如何利用iPSC技術(shù)來治愈糖尿病的？糖尿病如果被治愈了，那么整個糖尿病用藥市場會不會因此被顛覆？......隨著多個iPSC衍生胰島干細胞產(chǎn)品在國內(nèi)陸續(xù)進入臨床，這些問題也牽動了很多人的心。

▌中國科學(xué)家開發(fā)新型再生胰島產(chǎn)品治療糖尿病

事實上，和肝移植、腎移植等器官移植手術(shù)一樣，通過胰島移植實現(xiàn)糖尿病的功能性治愈早在二十多年前就可以實現(xiàn)。

2000年，加拿大Shapiro團隊建立了埃德蒙頓方案，將人胰腺組織供體中的胰島在體外分離以后，移植入1型糖尿?。═1DM）患者體內(nèi)，可以使其完全脫離外源胰島素注射，血糖恢復(fù)至正常水平。

胰島移植也被認為是目前治療T1DM最有潛力的方法。2023年6月，美國FDA批準了同種異體胰島療法Lantidra的上市申請，用于治療T1DM，這是全球首款從人供體獲取胰島用于糖尿病治療的細胞產(chǎn)品。

不過，這種從捐獻者的胰腺中提取胰島組織進行移植的傳統(tǒng)方法，往往會受限于人供體器官嚴重不足等問題，還遠遠無法滿足臨床的巨大需求。

為此，科學(xué)家們一直在積極探索新的胰島細胞來源，包括利用人胚胎干細胞（ESCs）或者誘導(dǎo)多能干細胞技術(shù)培養(yǎng)胰島細胞等。

其中，誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）技術(shù)在近年來尤其備受矚目。這項技術(shù)曾在2012年獲得諾貝爾獎，其核心原理的是將我們身體中已經(jīng)分化好的成體細胞，比如皮膚細胞、血液細胞等進行“重編程”，讓它們回到類似胚胎干細胞的多能狀態(tài)，從而擁有了分化成各種細胞類型（如胰島細胞）的神奇能力。因此iPSCs又被稱為人造胚胎干細胞。

在過去，人胚胎干細胞曾是研究的重點，但由于胚胎干細胞的獲取涉及倫理問題，其應(yīng)用因此受到限制，而誘導(dǎo)多能干細胞技術(shù)不需要用到胚胎細胞或者卵細胞，所以不存在這些倫理上的爭議。

“此外，iPSC技術(shù)還是一個更容易成藥的方向。簡單來說，就是利用這種技術(shù)可以人為地標準化生產(chǎn)具有多向分化潛能的多能干細胞。”

“對比現(xiàn)在很多研究是利用間充質(zhì)干細胞治療糖尿病，雖然間充質(zhì)干細胞的來源比較廣泛，但需要從骨髓、脂肪、皮膚、臍帶血等各種組織中獲得和提取，提取還存在一定的不便之處。”泰康資產(chǎn)投資總監(jiān)段錚向《科創(chuàng)板日報》記者解釋稱。

公開報道顯示，此次獲批臨床的E-islet 01，其創(chuàng)新性就在于是將健康供體來源的血液細胞通過iPSC技術(shù)轉(zhuǎn)化為內(nèi)胚層干細胞，再以內(nèi)胚層干細胞為原材料制備出與健康胰島結(jié)構(gòu)、功能一致的再生胰島。

內(nèi)胚層干細胞的優(yōu)勢是在體內(nèi)不會增殖致瘤，還能高效精準分化為胰島、肝臟等細胞，是理想的細胞原材料。

在臨床應(yīng)用中，其輸注過程也十分簡便。“患者僅需局部麻醉，通過一個小穿刺將其輸注到肝臟的門靜脈中，這些細胞就能夠定植，并開始發(fā)揮功效?！睋?jù)上海長征醫(yī)院副院長、器官移植中心主任殷浩介紹。E-islet 01正是殷浩教授團隊與中國科學(xué)院程新教授團隊長達十余年的潛心研究成果。

除此之外，國內(nèi)還有另一支研究團隊同樣以獨特的“中國方案”，為構(gòu)建更安全的iPSCs做出了重要貢獻。

昌平實驗室、北京大學(xué)鄧宏魁團隊開創(chuàng)性地開發(fā)了化學(xué)小分子誘導(dǎo)技術(shù)，并利用該技術(shù)實現(xiàn)了人自體脂肪細胞向胰島細胞的重編程。

鄧宏魁教授與杭州瑞普晨創(chuàng)科技有限公司聯(lián)合研發(fā)的這一“自體生長的糖尿病療法”， 也就是瑞普晨創(chuàng)的RGB-5088胰島細胞注射液已于2024年12月獲批進入臨床，是國內(nèi)首個用于治療1型糖尿病的多能干細胞產(chǎn)品獲批臨床實驗 。

據(jù)杭州瑞普晨創(chuàng)公司相關(guān)研發(fā)人員此前在接受媒體采訪時介紹稱，這項技術(shù)的重大創(chuàng)新之處在于獲得多能干細胞的方式。和獲得諾貝爾獎的日本科學(xué)家的方案相比，化學(xué)小分子誘導(dǎo)技術(shù)不需要轉(zhuǎn)基因，因此更加接近自然再生的過程，也更加安全可控。

▌療效喜人！患者治療后可擺脫藥物依賴

一直以來，制藥企業(yè)靠著生產(chǎn)治療糖尿病的藥物如胰島素、口服降糖藥等，賺得盆滿缽滿。糖尿病患者還需要用到很多的醫(yī)療器械，包括血糖儀、胰島素泵等。

所以如果糖尿病被治愈，那幾乎就是在醫(yī)療行業(yè)里投下了一顆重磅炸彈，將引發(fā)一連串的行業(yè)大變革。

“我們在看到干細胞治愈糖尿病的相關(guān)新聞之后，確實很關(guān)注，公司內(nèi)部還專門組織召開了研討會評估影響。”在收到《科創(chuàng)板日報》記者的采訪問題之后，有胰島素生產(chǎn)企業(yè)這樣回復(fù)稱。

那么，iPSC衍生的干細胞產(chǎn)品治療糖尿病效果到底如何？

目前來看，雖然在國內(nèi)已經(jīng)開展的臨床前研究中，接受治療的患者數(shù)量還有限，但這些患者都取得了不錯的療效，治療后基本能夠停藥或停止注射胰島素。

2021年7月，殷浩教授團隊曾利用自體干細胞再生療法成功治愈了一位有25年病史的2型糖尿病患者。術(shù)后第11周，這名患者便脫離了外源胰島素用藥，口服降糖藥逐步減量，48周后則實現(xiàn)了徹底停藥。

截至去年5月，近兩年半的術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)顯示，這名患者再未出現(xiàn)低血糖或嚴重的高血糖發(fā)作。

4個月后，2024年9月殷浩團隊再次披露，團隊利用相關(guān)療法，進一步成功治療了多位脆性1型糖尿病患者，幫他們穩(wěn)定了血糖調(diào)控，并徹底脫離了胰島素治療。

鄧宏魁團隊則是通過化學(xué)重編程干細胞再生療法，讓一名1型糖尿病患者獲得了功能性治愈。據(jù)最新消息，這名患者在移植完成75天后就不需要再打胰島素，并穩(wěn)定持續(xù)近2年。臨床試驗中的另外兩名患者也已超過一年無需外源性胰島素維持。

從事iPSC干細胞研究多年的李琴（化名）認為，這樣的結(jié)果稱得上激動人心。但中國患者目前積累的治療數(shù)據(jù)整體而言依然不夠，一般1期臨床試驗至少要做到9~15名患者，才能初步說明一些問題，所以對此將繼續(xù)保持密切關(guān)注。

“不過從胰島替代的角度來說，哪怕只是減少胰島素的使用，說明植入的再生胰島也是能夠分泌胰島素的，可以起到補充和調(diào)節(jié)作用。不能完全停藥大概率是因為再生胰島的移植量或存活量還不夠，但這是能夠調(diào)整的。有些臨床之所以做得好，可能是前期這個量摸得更好更準?！崩钋俑嬖V《科創(chuàng)板日報》記者。

▌距離全面應(yīng)用還需哪些突破？

盡管iPSC技術(shù)在糖尿病治療方面展現(xiàn)出巨大潛力，但在段錚看來，這種治療離真正的治愈還是有一定距離。

"我們認為的‘治愈’是患者在治療以后，就可以完全像正常人一樣，但實際上并非如此?！彼f，一方面，即使治療后可以不再口服降糖藥或打胰島素，但為了保護移植的胰島細胞免受免疫排斥，患者在手術(shù)之后通常還需要長期服用免疫抑制劑。

“和iPSC干細胞治療顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，一般只需要服用6-12個月的免疫抑制劑不同，iPSC再生胰島移植治療1型糖尿病往往需要服用更長時間的免疫抑制劑。如果一直服用免疫抑制劑，可能也會帶來一些其他問題，包括容易感染等?！崩钋俑嬖V《科創(chuàng)板日報》記者。

這樣一來，對于患者來說，就需要全面評估治療的獲益和風(fēng)險。而通過公開報道，我們也可以看到，接受這種全新療法的幾名中國患者的病情都比較嚴重，包括曾接受過腎移植，長期依賴胰島素但血糖控制依然不佳，曾多次出現(xiàn)危及生命的低血糖狀態(tài)等。

“除此之外，患者接受一次治療后也不是一勞永逸了。”段錚進一步向《科創(chuàng)板日報》記者指出，盡管服用免疫抑制劑可以最大程度地保護新植入的胰島細胞，但它們依然會因免疫系統(tǒng)的攻擊而逐漸減少，因此患者往往就需要再次移植。

“而再次移植之后，效果是否會像首次移植那樣好，免疫系統(tǒng)是否會因此產(chǎn)生不同的免疫反應(yīng)，這些依然還是未知?！倍五P說道。

更重要的是，由于iPSC的生成和分化技術(shù)復(fù)雜，因此成本高昂，對于糖尿病患者來說，可能一次移植的費用就已經(jīng)難以負擔(dān)，更別說是反復(fù)移植。

李琴告訴《科創(chuàng)板日報》記者，除了糖尿病以外，現(xiàn)在iPSC技術(shù)在心血管疾?。ㄈ缰酗L(fēng)偏癱）、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕龋?、眼科兒科等領(lǐng)域都有很多的研究。盡管業(yè)界熱情很高，但在她看來，目前不少產(chǎn)品的成本都還比較高。

“事實上，不止是糖尿病，iPSC干細胞治療其他很多疾病都會面臨成本的問題，比如有人用iPSC來源的再生毛囊治療脫發(fā)，但一次治療可能就要上百萬。還有研究人員利用iPSC技術(shù)破解了血小板量產(chǎn)難題，成本同樣非常之高?！崩钋俦硎?。

作為一項年輕又極具潛力的前沿生物技術(shù)，段錚贊同這項技術(shù)距離全面廣泛應(yīng)用還需要時間，但他對于iPSC治療糖尿病的遠期前景依舊看好。

“就像單克隆抗體技術(shù)，這同樣是生物技術(shù)領(lǐng)域的一項重大突破，曾獲得1984年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。但隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，單克隆抗體藥物的價格越來越平民化，如今已經(jīng)得到很好的普及?！倍五P說。