《科創(chuàng)板日報(bào)》9月10日訊（記者 史士云） 在國創(chuàng)新藥的版圖中，鮮有產(chǎn)品能如康方生物（09926.HK）的PD-1/VEGF雙抗依沃西（研發(fā)代號(hào)：AK112）一般，成為企業(yè)資本市場表現(xiàn)的“晴雨表”：

其每一次重大臨床進(jìn)展的披露，都能即刻撥動(dòng)資本世界的敏感神經(jīng)，恰似蝴蝶輕振羽翼進(jìn)而引發(fā)連鎖反應(yīng)，瞬間便在康方生物及其合作伙伴Summit Therapeutics（以下簡稱“Summit”）所處的美股和A股生物醫(yī)藥板塊，掀起陣陣波瀾。

也正是依托依沃西這一“核心王牌”，康方生物和Summit順利搭上了資本快車，在不到三年的時(shí)間里股價(jià)已增長數(shù)倍。而在這一過程中，OS（總生存期）與PFS（無進(jìn)展生存期）兩項(xiàng)臨床指標(biāo)成為重要推力。

它們不僅拉扯著投資者的決策神經(jīng)，直接成為左右企業(yè)股價(jià)走勢的核心變量；另一方面，作為衡量創(chuàng)新藥臨床價(jià)值與市場競爭力的核心準(zhǔn)繩，更是決定依沃西能否“上岸”海外市場的關(guān)鍵所在。

▌股價(jià)上演“冰火兩重天”

2022年12月6日，本是個(gè)尋常無奇的周二，康方生物在這天宣布將依沃西的部分海外權(quán)益授予納斯達(dá)克上市公司Summit。

這筆交易總金額最高達(dá)50億美元，不僅一舉刷新當(dāng)時(shí)中國生物醫(yī)藥企業(yè)License-out的交易紀(jì)錄，更讓依沃西迅速走到聚光燈下成為行業(yè)的“白月光”，市場期待值被拉滿，這成為了整個(gè)故事的開端。

再后來的行業(yè)敘事，便始終以依沃西的臨床進(jìn)展為核心脈絡(luò)，而康方生物與Summit的股價(jià)也因此上演了過山車式的漲跌行情。

目前，依沃西在主攻的肺癌領(lǐng)域，已開展了多項(xiàng)臨床研究，主要包括全球III期臨床試驗(yàn)HARMONi（對(duì)應(yīng)的國內(nèi)研究為HARMONi-A），HARMONi-3、以及HARMONi-7（對(duì)應(yīng)的國內(nèi)研究為HARMONi-2）。

第一次暴擊來自于HARMONi-A，這是一項(xiàng)在中國開展的，比較依沃西聯(lián)合化療與單獨(dú)化療，用于評(píng)估EGFR-TKI治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的三期臨床研究。

2024年5月24日，這是康方生物和Summit都難以忘記的一個(gè)“黑色星期五”。當(dāng)日，ASCO官網(wǎng)披露依沃西HARMONi-A的數(shù)據(jù)摘要，其7.06個(gè)月的PFS（無進(jìn)展生存期）與50.6%的ORR（客觀緩解率），被行業(yè)解讀為三期數(shù)據(jù)不及二期（PFS為8.5個(gè)月，ORR為68.4%）且遜色于競品。

兩家公司股價(jià)當(dāng)日遭遇大閃崩，即便康方生物高層下場緊急召開投資者說明會(huì)，且依沃西同日在國內(nèi)獲批 EGFR-TKI經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌的首個(gè)適應(yīng)癥，也未能扭轉(zhuǎn)頹勢，康方生物和Summit當(dāng)日收盤價(jià)均跌超20%，并直接累及港股創(chuàng)新藥板塊。

而在僅僅一個(gè)周后， HARMONi-2帶來了戲劇性的轉(zhuǎn)折。5月31日，康方生物在其官微預(yù)披露，依沃西在HARMONi-2頭對(duì)頭臨床研究中顯現(xiàn)出了超越默沙東的明星產(chǎn)品K藥（帕博利珠單抗）的臨床療效，要知道K藥在全球的腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域是公認(rèn)的 “王炸級(jí)”產(chǎn)品，去年更以294.82億美元的銷售戰(zhàn)績問鼎新一代 “藥王” 寶座。

依沃西在PFS這一指標(biāo)上表現(xiàn)出更優(yōu)異的臨床療效，意味著其有了打敗“藥王”的潛力，該重磅利好迅速點(diǎn)燃市場情緒，康方生物股價(jià)當(dāng)日大漲37%，Summit股價(jià)漲幅更是飆升272%，上演強(qiáng)勢反彈行情。

后在2024年9月8日的世界肺癌大會(huì)上，康方生物詳盡披露了上述臨床（依沃西對(duì)比K藥一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC）的具體研究結(jié)果。伴隨一系列積極數(shù)據(jù)的釋放，康方生物與Summit的股價(jià)在后續(xù)交易日再度被帶飛。

一邊是數(shù)據(jù)的頻繁披露，一邊是市場的即時(shí)快速反應(yīng)，這究竟是市場短期情緒驅(qū)動(dòng)下的非理性表現(xiàn)，還是創(chuàng)新藥領(lǐng)域投資邏輯發(fā)生了轉(zhuǎn)變？

對(duì)此，樸拙資本執(zhí)行合伙人苗天一在接受《科創(chuàng)板日報(bào)》記者采訪時(shí)指出，依沃西 “臨床數(shù)據(jù)決定短期股價(jià)”的現(xiàn)象頗具典型性，本質(zhì)是行業(yè)估值路徑的轉(zhuǎn)變：此前雙抗等熱門賽道還能靠 “概念炒作”“管線數(shù)量” 吸引資本，如今投資者更趨務(wù)實(shí)，摒棄虛置概念，轉(zhuǎn)而聚焦藥物是否能切實(shí)解決臨床需求，試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否嚴(yán)謹(jǐn)有說服力。

CIC灼識(shí)咨詢總監(jiān)盧李康也認(rèn)為，這種臨床數(shù)據(jù)決定股價(jià)短期走向的格局恰恰反映了市場正在從情緒化回歸到以臨床獲益、研發(fā)進(jìn)展等基本面為基礎(chǔ)的估值邏輯，其股價(jià)由于臨床數(shù)據(jù)帶來的波動(dòng)為合理范圍。

▌困在OS里，“黑天鵝”事件不斷

在腫瘤療效評(píng)價(jià)中，OS向來是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的 “金標(biāo)準(zhǔn)”。尤其是在美國，OS更是一款創(chuàng)新藥物跨越“研發(fā)-商業(yè)化”生死線的關(guān)鍵，它不僅是FDA考量的“核心指標(biāo)”，同時(shí)也會(huì)深刻影響上市后臨床醫(yī)生的處方意愿，進(jìn)而關(guān)聯(lián)藥物的商業(yè)化前景。

2025年，依沃西卻困在了OS里。

今年4月25日晚間，康方首次公布了HARMONi-2的OS中期分析結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，在39%數(shù)據(jù)成熟度下進(jìn)行的OS期中分析中，依沃西相比K藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22.3%，OS的HR為0.777。

若按美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)在非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)中將HR低于0.8的閾值才具有臨床意義的標(biāo)準(zhǔn)來看，0.777的數(shù)據(jù)表現(xiàn)并不算太差，但市場顧慮其僅39%的數(shù)據(jù)成熟度，樣本量與觀察時(shí)間不足，隨著數(shù)據(jù)后期成熟度的提高，意味著后期數(shù)據(jù)存在較大波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。

于是，資本市場再次選擇用腳投票。由于時(shí)間差，暴跌始于Summit，單日股價(jià)跌幅36%，康方生物28日開盤后股價(jià)收跌11%。

到了5月30日，Summit公布了依沃西單抗首個(gè)全球III期臨床試驗(yàn)HARMONi研究的頂線結(jié)果，在初步分析中顯示出OS的積極趨勢，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益，HR為0.79（p=0.057）。因不及預(yù)期再次引發(fā)市場對(duì)依沃西在美國及Summit其他授權(quán)區(qū)域上市前景的擔(dān)憂，導(dǎo)致Summit股價(jià)又迎來一輪跌幅超30%的“血洗”，康方生物股價(jià)隨后也同步下滑。

需要特別提出的是，HARMONi針對(duì)的是EGFR-TKI（如奧希替尼）治療后進(jìn)展的，EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，這在美國是一個(gè)相對(duì)較小的適應(yīng)癥。有數(shù)據(jù)顯示，在非小細(xì)胞肺癌中，全球范圍內(nèi)EGFR突變率約為10%-15%，但在亞洲人群中可高達(dá)30%-50%。

對(duì)于HARMONi的研究結(jié)果，彼時(shí)，Summit“用詞巧妙”地表示將適時(shí)向美國FDA提出新藥上市申請。對(duì)此，有不愿具名的二級(jí)市場投資人對(duì)《科創(chuàng)板日報(bào)》記者表示，從通稿原文來看，FDA已明確表示上市的前提是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的OS獲益，而依沃西單抗的OS獲益并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，僅表現(xiàn)為獲益趨勢。因此，推測Summit后續(xù)就該適應(yīng)癥提交上市申請的可能性不大。

接二連三被市場的失望情緒反噬，依沃西想要更多好消息來穩(wěn)固市場信心。

8月26日，康方生物在半年報(bào)業(yè)績公告中披露HARMONi-A研究中達(dá)到OS臨床終點(diǎn)，取得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義顯著的OS獲益，不過市場對(duì)此反應(yīng)寡淡。

更多的希望被寄予9月7日，Summit當(dāng)日在WCLC 2025大會(huì)上更新的HARMONi研究數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時(shí)間延長至13.7個(gè)月后，西方患者數(shù)據(jù)成熟度提升，OS的HR縮小至0.78（p=0.0332），與5月公布的數(shù)據(jù)（HR=0.79，p=0.057）相比，此次更新顯示OS獲益有所改善，但仍未達(dá)到研究預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值（p≤0.0448）。

市場負(fù)面觀點(diǎn)認(rèn)為，隨訪數(shù)據(jù)的OS仍沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著值，美國FDA能否批準(zhǔn)依沃西上市仍然存在不確定性。9月8日，Summit與康方生物股價(jià)“又雙叒叕”開啟下探模式。

對(duì)于是否會(huì)使用上述的OS數(shù)據(jù)與FDA展開討論，Summit在其日前召開的特別電話會(huì)議表示將在未來的幾天和幾周內(nèi)最終確定該策略。

▌市場仍在等待，國創(chuàng)新藥出海邏輯或生變

毋庸置疑，OS成為了依沃西能否實(shí)現(xiàn)海外市場“破冰”的試金石。

今年8月，F(xiàn)DA發(fā)布了《癌癥臨床試驗(yàn)中總生存期評(píng)估新指南草案》，該文件首次以系統(tǒng)性框架明確要求：在可行情況下，OS應(yīng)作為臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。即便OS未被設(shè)為主要終點(diǎn)，藥企也必須收集并提交完整的生存數(shù)據(jù)，為藥物安全性與療效的最終評(píng)估提供支撐。

業(yè)內(nèi)認(rèn)為，若上述草案獲得通過，這標(biāo)志著抗癌藥審批邏輯將發(fā)生變化，門檻會(huì)顯著抬高，OS指標(biāo)權(quán)重在審批評(píng)估中將變得更為關(guān)鍵。

“OS數(shù)據(jù)是最具有說服力的臨床數(shù)據(jù)，醫(yī)生和患者始終關(guān)心是否能活得更久、活得更好。該數(shù)據(jù)影響市場信心恰恰是市場專業(yè)性的體現(xiàn)，所以無論多么關(guān)注OS都不為過。與此同時(shí)，安全性也不能被輕視，OS數(shù)據(jù)需要放在安全性的背景下進(jìn)行解讀?！北R李康指出。

目前，市場對(duì)依沃西能否在美國獲批上市，更多的押注于HARMONi-3與HARMONi-7兩項(xiàng)研究的OS數(shù)據(jù)表現(xiàn)。該兩項(xiàng)試驗(yàn)均為依沃西與 “藥王” K藥的頭對(duì)頭研究，能否做出優(yōu)效結(jié)果，這決定著依沃西的潛在免疫治療基石預(yù)期是否能夠兌現(xiàn)。

其中，HARMONi-3研究包括美國和歐洲在內(nèi)的海外臨床研究部分由Summit負(fù)責(zé)推進(jìn)，康方生物則作為Summit的承接方推進(jìn)該臨床研究中國部分的開展。

業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，HARMONi-3與HARMONi-7的最終數(shù)據(jù)將于2026-2027年陸續(xù)公布。在此前康方生物召開的溝通會(huì)上，康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜就表示，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，對(duì)Summit在HARMONi-7研究上能取得成功非常有信心。

依沃西最終能否通過優(yōu)效的OS數(shù)據(jù)叩開美國市場的大門，還有待時(shí)間的反饋，但無論最終審批結(jié)果如何，依沃西走過的路都將成為中國創(chuàng)新藥“出?！钡囊粋€(gè)重要參考樣本。

因有依沃西的示范在前，MNC們曾與國內(nèi)Biotech掀起 PD-(L) 1/VEGF雙抗交易熱潮，包括：2023年11月，BioNTech以10.55億美元總交易額獲得普米斯PD-L1/VEGF-A雙抗BNT327全球開發(fā)權(quán)利（該權(quán)利現(xiàn)已授權(quán)給BMS）；2024年11月，禮新醫(yī)藥PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權(quán)益授權(quán)給默沙東；2025年5月，三生制藥與輝瑞就其PD-1/VEGF雙特異性抗體SSGJ-707達(dá)成了一項(xiàng)總額超60億美元的許可協(xié)議。

上述授權(quán)協(xié)議的達(dá)成，本質(zhì)上都暗含著對(duì) “依沃西式出海路徑” 的認(rèn)可與追隨，而在這種效應(yīng)的帶動(dòng)下，國創(chuàng)新藥的出海邏輯也或?qū)⑸儭?/p>

“倘若依沃西未能獲得海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，相關(guān)雙抗交易勢必會(huì)受到波及，它們都屬同一賽道，市場對(duì)其的判斷具有關(guān)聯(lián)性?！鼻笆龆?jí)市場投資者表示。

苗天一也表示：“國內(nèi)藥企以往‘先拿初步數(shù)據(jù)試水’的方式已不可行，未來藥企出海前，或需提前擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模、延長隨訪時(shí)間以確保臨床數(shù)據(jù)做得更扎實(shí)。此外，海外合作方也會(huì)將OS數(shù)據(jù)作為重要考量，數(shù)據(jù)不佳的藥企或遭拒絕合作，或面臨更苛刻的合作條件。”

作為國創(chuàng)新藥License-out的標(biāo)桿，依沃西的每一步動(dòng)態(tài)都在重塑市場對(duì)創(chuàng)新藥價(jià)值的判斷標(biāo)尺，也是折射行業(yè)估值邏輯、監(jiān)管風(fēng)向與出海路徑的“棱鏡”，其海外臨床價(jià)值與商業(yè)化潛力能否最終得到驗(yàn)證，市場仍在等待一個(gè)答案。