《科創(chuàng)板日報》5月16日訊（編輯 宋子喬） CRISPR基因編輯取得突破性進展，首次有研究團隊在短短六個月內(nèi)開發(fā)出“為一人定制”的CRISPR體內(nèi)治療藥物。

日前，美國費城兒童醫(yī)院與賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)團隊將定制的CRISPR基因編輯療法，成功應(yīng)用在一名患有罕見遺傳病的兒童（9.5個月大）身上。這項研究成果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，并在美國基因與細胞治療學(xué)會年會上進行了報告。

賓夕法尼亞出生的KJ患有一種罕見的代謝疾病——氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺陷癥，這是屬于尿素循環(huán)障礙的一種?？茖W(xué)家們選擇CRISPR基因編輯療法，并在短短數(shù)月內(nèi)創(chuàng)建了包含KJ突變的小鼠模型與細胞系，在體內(nèi)外進行療效驗證，并通過猴子實驗評估安全性與有效性，并完成適用于人體的藥物生產(chǎn)。這款定制藥物于KJ出生6個月時正式完成，并被命名為“kayjayguran abengcemeran”，簡稱k-abe，以KJ之名命名。這由一種新一代堿基編輯器和一條精準識別KJ突變的引導(dǎo)RNA所組成，兩者被封裝進脂質(zhì)納米顆粒中，用于遞送到肝細胞。

監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，接受幾個月的治療后，KJ的血氨濃度、谷氨酰胺水平和尿氨酸水平均向正常方向回調(diào)；肝功能指標雖有輕度波動，但始終未見嚴重不良反應(yīng)。最重要的是，他的神經(jīng)系統(tǒng)未出現(xiàn)進一步損害。他開始坐起來，開始表現(xiàn)出與其他同齡嬰兒一樣的活力。然而醫(yī)生們?nèi)员３种斏鳎惠p言“治愈”。因為要真正知道編輯是否成功，他們必須做肝穿刺活檢，但那對KJ太過危險。

該突破將為治療目前尚無有效療法的罕見疾病打開新的大門，標志著人類首次真正實現(xiàn)了為單個病患量身定制的基因編輯治療。

諾貝爾獎得主Jennifer Doudna教授評價道：“在如此短的時間內(nèi)，成功開發(fā)出按需設(shè)計的CRISPR療法，這是醫(yī)學(xué)史上一個重要的里程碑。我們由此踏入了一個嶄新的時代——一個曾經(jīng)無法治愈的遺傳疾病也有望得到有效治療的時代?！?/p>

值得注意的是，Jennifer Doudna是CRISPR療法的開創(chuàng)者之一。該療法由2020年諾獎得主Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna在2012年一篇論文中提出。

CRISPR技術(shù)已成基因編輯主流技術(shù) 商業(yè)化路徑有待探索

基因編輯工具技術(shù)經(jīng)歷了ZFNs技術(shù)、TALENs技術(shù)、CRISPR技術(shù)的三代更新迭代發(fā)展，基因編輯的效率、精確度和便利性都有了顯著的提高。

CRISPR/Cas9系統(tǒng)，為目前發(fā)現(xiàn)存在于多數(shù)細菌與絕大多數(shù)的古菌中的一種后天免疫系統(tǒng)，以消滅外來的質(zhì)?；蛘呤删w，并在自身基因組中留下外來基因片段作為“記憶”。由于其簡單、高效、低成本和可編程的特點，CRISPR技術(shù)已經(jīng)成為目前基因編輯領(lǐng)域的主流技術(shù)。

世界首款CRISPR基因編輯療法于2023年獲批上市。這一年，美國藥企福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）與瑞士基因編輯公司（CRISPR Therapeutics）合作開發(fā)的CRISPR基因編輯治療藥物Casgevy先后獲得英國藥品與保健品管理局（MHRA）與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準，該藥用于治療12歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象(VOC)的鐮狀細胞病(SCD)患者。

根據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球有多種CRISPR基因編輯療法處于活躍研發(fā)狀態(tài)。

產(chǎn)業(yè)鏈角度，上游為提供原料、耗材等基因合成的公司（以金斯瑞生物科技等為代表），中游為CDMO公司（以和元生物等為代表），下游則為基因編輯治療公司。國內(nèi)基因編輯技術(shù)進展較快的企業(yè)有邦耀生物、瑞風(fēng)生物、博雅輯因、天澤云泰等。

邦耀生物的BRL-101是一款依托邦耀生物自主研發(fā)的造血干細胞平臺(ModiHSC)開發(fā)的基因治療產(chǎn)品，適應(yīng)癥為輸血依賴型β-地中海貧血，即將進入II期臨床階段。

瑞風(fēng)生物的RM-001是其自主研發(fā)的用于治療TDT的自體造血干細胞基因編輯產(chǎn)品。RM-001利用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)永久修飾γ-珠蛋白啟動子，激活人體內(nèi)天然胎兒血紅蛋白合成，使紅細胞恢復(fù)正常生理功能并擺脫輸血，達到單次給藥根治β-地貧的目的。目前RM-001正在I期臨床中進行研究。

博雅輯因的ET-01，即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強子的自體CD34+造血干細胞注射液，是一款自體的、體外基因編輯細胞療法，用于治療TDT，正處于I期臨床研究階段。

CRISPR技術(shù)在疾病治療、基因功能調(diào)控、藥物研發(fā)等多個方面具有廣闊的應(yīng)用前景，其臨床價值已經(jīng)得到確認，但實際用藥過程（以Casgevy為例）涉及干細胞收集、化療預(yù)處理、干細胞回輸?shù)冗^程，復(fù)雜且耗時，同時定價昂貴，基因療法產(chǎn)品動輒是是“百萬美元”級別的“天價藥物”。

比如上文提及的Casgevy定價220萬美元；此前FDA批注的美國藍鳥生物（Bluebird Bio）的基因療法產(chǎn)品Zynteglo，用于治療β-地中海貧血患者，定價280萬美元，當時打破了全球最貴藥物的記錄，成為“天價藥王”。

故目前在研的基因編輯治療項目適應(yīng)癥以罕見病為主，因此支付端與保險的對接成為商業(yè)化路徑中重要的一環(huán)。